생화학 12강. 지질 대사 지방산과 중성지방의 합성 콜레스테롤 대사
목차
01 지방산과 중성지방의 합성
02 막 지질의 대사
03 콜레스테롤 대사
01. 지방산과 중성지방의 합성
지방산 생합성
아세틸 CoA로부터 지방산의 합성
- 지방산 생합성(de novo lipogenesis): 아세틸 CoA -> 지방산 합성
- 주로 간조직에서 일어남, 그 외 지방조직 및 수유 중 유선조직 가능
- 세포질에서 일어남
->미토콘드리아에 존재하는 아세틸 CoA 이동 필요 - 조효소: 다수의 NADPH 사용
- 예) 팔미트산(C16)의 생성
아세틸 CoA의 세포질로의 이동
- 여분의 글루코오스, 지방산, 아미노산 -아세틸 CoA 공급
- 아세틸 CoA: 미토콘드리아 내막 통과 불가 -> 구연산(아세틸 CoA + 옥살로아세트산 )으로 전환 ->세포질로 이동
- 세포질에서 구연산 분해효소의 작용 - 다시 아세틸CoA와 옥살로아세트산으로 분해
- 아세틸 CoA: 지방산 생합성의 기질로 사용
- 옥살로아세트산: 피루브산 또는 말산으로 전환 - 미토콘드리아로 재이동
NADPH의 생성
- NADPH: 지방산 생합성 과정에 필요한 조효소
- NADPH의 생성
1. 주로 오탄당인산경로를 통해 생성
글루코오스 6-인산 -> 글루콘산 6-인산 -> 리불로스 5-인산
2. 이소구연산탈수소효소에 의해 생성
이소구연산 -> α-케토글루타르산
3. 말산효소에 의해 생성
말산 -> 피루브산
아세틸 CoA로부터 말로닐 CoA 생성
- 아세틸 CoA 카르복실화효소(ACC) : 아세틸 CoA에 카르복실기 추가 -> 말로닐 CoA -> 조효소는 비오틴, 1 ATP 소모
지방산 합성 효소에 의한 반응
- 지방산 합성효소(FAS): 다중 효소 복합체
7개의 촉매 활성 도메인 + 아실운반단백질(ACP)로 구성 - 아세틸 CoA의 아세틸기와 말로닐 CoA의 말로닐기 각각 모두-> FAS의 ACP 부위와 결합
(말로닐/아세틸 아실기 전이효소[MAT}에 의해) - 아세틸 CoA의 아실기:
β-케토아실합성효소(KS)의 시스테인 잔기와 결합 - 축합
KS에 의해 말로닐기 중 탄소 2개 단위 + 아세틸기-> 아세토아세틸-ACP 생성, CO₂ 1분자 방출 - 환원
아세토아세틸-ACP -> β-하이드록시부티릴-ACP로 환원 (NADPH 사용) - 탈수
β-하이드록시부티릴-ACP -> 크로토닐-ACP(물 1분자 방출) - 환원
크로토닐-ACP -> 부티릴-ACP(NADPH 사용) - 부티릴-ACP 의 이동: KS의 시스테인 잔기와 결합-> ACP는 새로운 말로닐기와 결합 가능
- 현재까지의 축합-환원-탈수-환원의 반응 반복-> 1회 반복시마다 탄소 2개 연장됨
-> 팔미토일-ACP 생성될때 까지 반복-> 티오에스테르 분해효소에 의해 팔미트산 합성 - 팔미트산
중성지방, 인지질 구성성분으로 사용또는 연장반응, 탈포화반응을 통해 다른 지방산으로 전환 가능
지방산 연장반응 및 탈포화반응
- 연장반응: 소포체에서 지방산 생합성과정과 유사하게 진행됨
즉, 말로닐 CoA 기질로 축합, 환원,탈수, 환원 반응(NADPH 사용) - 탈포화반응: 탈포화효소에 의해 이중결합 추가
- 탈포화효소: NADH, 산소(O₂) 필요
스테아로일 CoA + O₂ + 2 H+->올레일 CoA + 2H₂O - 체내 에너지 필요에 맞추어 조절
- ACC(아세틸 CoA 카르복실화효소)가 중요한 역할을 담당
다른자리 입체성 조절:구연산은 ACC 활성 증가, 팔미트산은 되먹임 억제
인산화에 의한 조절:AMPK: ACC 인산화 -> 불활성화 -> 지방산 합성 억제
글루카곤, 에피네프린: PKA 활성화 -> ACC 인산화
인슐린: ACC 탈인산화 -> ACC 활성화 ->지방산 합성 증가 - 말로닐 CoA: CAT-I 의 다른자리 입체성 억제인자로 작용
- 중성지방의 합성
글리세롤 3-인산 또는 디하이드록시아세톤인산(DHAP)+지방산 3분자 (지방산 아실 CoA 형태로 에스테르 결합) - 지방산 아실 CoA의 생성
ATP 사용, β-산화에서 지방산 활성화 과정과 동일
글리세롤 3-인산 합성
- 해당과정의 중간산물인 DHAP의 환원으로 생성 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해
- 또는 글리세롤키나아제에 의해 글리세롤로부터 생성
02. 막 지질의 대사
글리세롤인지질 대사
글리세롤인지질의 생합성
- 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜콜린(PC)->유사한 합성 과정
- 포스파티딜에탄올아민
에탄올아민-> 포스포에탄올아민 -> CDP-에탄올아민->포스파티딜에탄올아민(디아실글리세롤과 반응) - 포스파티딜콜린
콜린->포스포콜린 -> CDP-콜린 ->포스파티딜콜린 식사로 공급 가능
스핑고지질 대사
- 첫 반응: 팔미토일 CoA와 세린의 축합반응 -> 3-케토스핑가닌 -> 스핑가닌 (NADPH 소모)
-> 세라마이드 생성 - 세라마이드 + 포스파티딜콜린 -> 스핑고마이엘린 합성
- 세라마이드 + UDP-글루코오스 -> 글루코실세레브로사이드
- 세라마이드 + UDP-갈락토오스 -> 갈락토실세레브로사이드
03. 콜레스테롤 대사
체내 콜레스테롤
콜레스테롤의 원천
- 식사로부터 얻는 콜레스테롤
- 체내 합성 콜레스테롤
- 식사로 섭취하는 콜레스테롤 양이 많은 경우
콜레스테롤 생합성
축합반응
- 아세틸 CoA로부터 HMG CoA 합성
- 반응 위치: 세포질
- 아세틸 CoA 2분자 축합 ->아세토아세틸 CoA (C4)
- 아세토아세틸 CoA + 아세틸 CoA ->HMG CoA (C6)
환원반응
- HMG CoA ->메발론산(C6)으로 환원
HMG CoA 환원효소에 의해 (활면소포체 막의 세포질에 위치) - NADPH 필요
- 콜레스테롤 생합성의 속도조절단계
중합반응
- 메발론산(C6) -> IPP -> DPP로 전환
- IPP (C5): 이소펜테닐 피로인산
- DPP: 디메틸알릴 피로인산
축합반응으로 스쿠알렌 형성
- IPP + DPP ->제라닐 피로인산 (GPP: C10)
- GPP + IPP -> 파네실 피로인산 (FPP: C15)
- FPP + FPP ->스쿠알렌 (C30) (NADPH 필요)
스쿠알렌->콜레스테롤 (고리화 반응)
▪ 스쿠알렌 -> 스쿠알렌-2,3-에폭시드 (NADPH 사용)
▪ 스쿠알렌-2,3-에폭시드 ->라노스테롤 (고리화 효소)
▪ 라노스테롤 -> 19개 반응-> 7-디하이드로콜레스테롤 (C27)
▪ 7-디하이드로콜레스테롤의 환원 -> 콜레스테롤 (NADPH 사용)
▪ 콜레스테롤 에스테르: 콜레스테롤 + 지방산 아실기
콜레스테롤 분해: 담즙산 대사
담즙산 합성
▪ 담즙산: 간에서 합성
▪ 콜레스테롤 -> 7α-하이드록시콜레스테롤
▪ 담즙산 합성의 속도조절단계
▪ 이후 여러 단계를 거쳐 콜산과 데옥시콜산 생성
▪ 담즙산은 글리신 또는 타우린과 접합 -> 담즙염 전환
▪ 예) 콜산 -> 글리코콜산 또는 타우로콜산으로 전환 ->극성기 추가 -> 양극성이 더 커짐 ->효과적인 유화제
▪ 담즙: 담즙염 + 콜레스테롤, 인지질, 빌리루빈(색소) 등 포함
담즙염 배설
▪ 담즙: 간에서 담관을 통해 분비 -> 담낭에 저장 -> 소장으로 분비
▪ 소장으로 분비된 담즙염의 대부분은 회장으로 재흡수
▪ 재흡수된 담즙염 ->혈액을 통해 간으로 이동 -> 재사용
▪ 이러한 과정은 장간순환이라고 함
▪ 재흡수되지 못한 담즙염 -> 대장으로 이동-> 대변과 함께 배설
콜레스테롤 항상성
HMG CoA 반응의 조절
▪ HMG CoA 환원효소: 개시단계, 속도조절단계
▪ HMG CoA 환원효소의 인산화 -> 불활성화
▪ 세포내 에너지 상태가 낮은 경우(ATP/AMP 비율 감소)
-> AMPK 활성화 -> HMG CoA 환원효소 인산화 -> 콜레스테롤 생합성 억제
▪ 글루카곤: PKA 활성화 -> 콜레스테롤 생합성 억제
▪ 인슐린: HMG CoA 인산화 감소 -> 콜레스테롤 생합성 촉진
▪ 스테롤 조절인자 결합단백질(SREBP) -> HMG CoA 환원효소의 발현 조절
▪ 콜레스테롤 수준이 낮은 경우 ->SREBP 활성화 -> HMG CoA 환원효소 합성 촉진
▪ 콜레스테롤 수준이 높은 경우 -> SREBP 불활성화 -> 합성 감소
▪ 콜레스테롤의 되먹임 억제 -> HMG CoA 환원효소의 분해 촉진
그 밖의 조절
▪ 스테롤 조절인자 결합단백질(SREBP) -> LDL 수용체 유전자의 전사도 조절
▪ 콜레스테롤 수준이 높은 경우 -> SREBP 불활성화 -> LDL 수용체 합성 억제 -> 콜레스테롤의 세포내 유입 감소
▪ 콜레스테롤 축적시 -> 옥시스테롤로 전환
▪ 옥시스테롤: 콜레스테롤-7α-수산화효소 유전자 전사 촉진 ->담즙산 생성 증가 -> 콜레스테롤 배출
▪ 세포내 콜레스테롤 농도 증가 -> ACAT 활성화 -> 콜레스테롤 에스테르로 전환시켜 저장
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